Los tioésteres proporcionan un camino prebiótico plausible hacia la proto

Nature Communications volumen 13, número de artículo: 2569 (2022) Citar este artículo

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Se supone ampliamente que la condensación de los componentes básicos en oligómeros y polímeros fue importante en los orígenes de la vida. Las altas energías de activación, la termodinámica desfavorable y las reacciones secundarias son obstáculos para la formación de péptidos abióticos. Todas las reacciones abióticas informadas hasta ahora para la formación de enlaces peptídicos a través de intermediarios tioéster se han basado en moléculas de alta energía, que generalmente tienen una vida media corta en condiciones acuosas y, por lo tanto, requieren una reposición constante. Aquí informamos reacciones prebióticas plausibles de mercaptoácidos con aminoácidos que dan como resultado la formación de tiodepsipéptidos, que contienen enlaces peptídicos y tioéster. La formación de tiodepsipéptido se logró en un amplio rango de pH y temperatura simplemente secando y calentando mercaptoácidos con aminoácidos. Nuestros resultados ofrecen una vía prebióticamente plausible y sólida para la formación de protopéptidos. Estos resultados apoyan la hipótesis de que los tiodepsipéptidos y los péptidos terminados en tiol se formaron fácilmente en la Tierra prebiótica y fueron posibles contribuyentes a la evolución química temprana.

Se cree que la condensación de bloques de construcción en oligómeros y polímeros es un proceso temprano e importante en los orígenes de la vida. Sin embargo, los obstáculos para la condensación abiótica de aminoácidos para formar péptidos incluyen altas energías de activación, termodinámica desfavorable y reacciones secundarias. Los intermedios de tioéster en el ciclo húmedo-seco proporcionan una posible resolución. Los tioésteres son productos de condensación que pueden haberse formado en el camino a los péptidos durante los orígenes de la vida1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17. De Duve infirió un papel general de los tioésteres en la química prebiótica, basándose en su importancia y amplia distribución en el metabolismo contemporáneo18. Los intermedios de tioéster permiten el anabolismo y catabolismo de péptidos, ácidos grasos, esteroles y porfirinas19. Además, se cree que los tioles abundaban en la Tierra prebiótica, especialmente cerca de fuentes de sulfuro de hidrógeno20,21,22.

Se demostró que los enlaces peptídicos se forman a través de intermediarios tioéster en medios acuosos ya en 1953. Se han utilizado bloques de construcción activados químicamente para producir péptidos y tiodepsipéptidos, que contienen enlaces peptídicos y tioéster23,24,25,26,27. Wieland y sus compañeros de trabajo utilizaron valina-tioéster y cisteína para formar dipéptidos de valina-cisteína. En esas reacciones, a la transtioesterificación le sigue un intercambio intramolecular de tioéster-amida entre cisteína y un tioéster de valina23. Weber y Orgel formaron posteriormente tioésteres utilizando una cisteína protegida con N-acilo o ácido 3-mercaptopropiónico24,25,26,27. Más recientemente, se intentaron formar péptidos en soluciones acuosas mediante acilación oxidativa de tioácidos28,29,30. Leman y sus compañeros de trabajo demostraron que el sulfuro de carbonilo puede facilitar la formación de enlaces peptídicos mediante la generación de tiocarbamato de α-aminoácido, que se cicla en el N-carboxianhídrido altamente reactivo31,32. Además, se demostró que la acetilcisteína o sus derivados tioles catalizan la formación de peptidil amidina en agua cuando se combinan con α-aminonitrilos15. También se demostró que se forman enlaces amida tras la acetilación reductora de aminoácidos con ácido mercaptoacético en soluciones acuosas, impulsada por la formación de pirita (FeS2) a partir de FeS y H2S33.

Se sabe que los tioles pueden condensarse con ácidos carboxílicos para formar tioésteres (Fig. 1, arriba)18,34. Además, los enlaces tioéster se pueden convertir en enlaces peptídicos mediante el intercambio tioéster-amida (Fig. 1, abajo). Este esquema de reacción es análogo al esquema de sustitución de acilo que produce depsipéptidos, que contienen mezclas de enlaces peptídicos y éster. En esas reacciones, los enlaces amida se forman en reacciones de secado de hidroxiácidos y aminoácidos mediante el intercambio éster-amida35,36,37,38. La formación de enlaces amida es posible mediante la formación previa de enlaces éster. Si bien los depsipéptidos son un enfoque prometedor desde el punto de vista prebiótico para la formación de enlaces peptídicos en la Tierra antigua, las reacciones requieren un pH ligeramente ácido (óptimo alrededor de un pH de ~3,5).

En condiciones de baja actividad de agua, los mercaptoácidos se condensan para formar tioésteres, que pueden intercambiarse por enlaces amida en presencia de aminoácidos. Las estructuras se dibujan en su forma predominante mediante reacciones ácidas de secado (pH ~3,0).

En este trabajo, informamos un sistema prebiótico robusto para la formación de enlaces peptídicos en tiodepsipéptidos y péptidos HS mediante reacciones de mercaptoácidos con aminoácidos. Nuestra hipótesis es que los obstáculos cinéticos y termodinámicos a la formación de enlaces peptídicos prebióticos podrían resolverse mediante reacciones de secado de mezclas de mercaptoácidos y aminoácidos. En nuestro modelo, los enlaces peptídicos, en oligómeros de tiodepsipéptidos y péptidos HS (péptidos terminados por tioles en lugar de aminas), se producen mediante reacciones con intermedios de tioéster. Para el proyecto no se requieren bloques de construcción activados químicamente; Las velocidades de reacción y las fuerzas impulsoras están moduladas por la actividad del agua. Nuestros resultados indican que los tiodepsipéptidos y los péptidos HS se producen a temperaturas más suaves, en un rango más amplio de condiciones de pH y con una mayor actividad de agua que los depsipéptidos. Estas diferencias pueden explicarse por la mayor nucleofilia de los tioles en comparación con los alcoholes, así como por la mayor electrofilia de los tioésteres en comparación con los ésteres39. Nuestros resultados sugieren que los tiodepsipéptidos y los péptidos HS podrían haberse formado fácilmente en la Tierra prebiótica y que los tioles actuaron como actores clave en los orígenes de la vida.

Para probar si se forman tiodepsipéptidos y péptidos HS en las reacciones de secado, secamos la l-alanina (Ala) con ácido tioglicólico (tg) durante 1 semana a 65 °C en condiciones ligeramente ácidas y sin tampón (pH ~3,0) (Fig. 2). Las reacciones se llevaron a cabo en una cámara anaeróbica para imitar las condiciones anóxicas de la Tierra primitiva y minimizar la oxidación de tioles. Los estudios preliminares indicaron que los rendimientos de oligómeros eran mayores cuando la mezcla inicial contenía un exceso de mercaptoácido sobre aminoácido (Figura 1 complementaria). Esta diferencia en el rendimiento probablemente se deba en parte a un aumento en el grado de formación de tioésteres al aumentar la concentración de mercaptoácido. Los tioésteres son intermediarios necesarios para el intercambio tioéster-amida. El exceso de mercaptoácido inicial también contrarresta los efectos de su pérdida por evaporación durante el proceso de secado, lo que permite reacciones sostenidas (Figura complementaria 2). Este modelo es consistente con una investigación previa de mezclas con diferentes proporciones molares de aminoácidos e hidroxiácidos37. Además, el exceso de mercaptoácidos ayuda a mantener un estado "similar a un gel" que permite la difusión de la molécula durante el transcurso de la reacción. Por lo tanto, empleamos una relación molar de mercaptoácido/aminoácido de 5:1 en reacciones posteriores. Las mezclas de productos para las reacciones se caracterizaron mediante métodos analíticos que incluyen cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS), EM en tándem de alta resolución (MS/MS) por electropulverización de infusión directa, espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR), cromatografía líquida de alto rendimiento ( HPLC) y espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN).

un espectro ESI-MS en modo de iones negativos de ácido tioglicólico (tg) y alanina (Ala) después de secarse a 65 °C durante 7 días, lo que indica una variedad de tiodepsipéptidos. Todas las especies marcadas corresponden a iones [MH]-. Las especies que están marcadas con H2O corresponden a especies que tienen una unidad de H2O adicional, lo que podría ser el resultado de aductos no covalentes. b La espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (FTIR) muestra cambios en la banda C=O y en las regiones de amida tras el secado de tg y Ala, lo que respalda la formación de tiodepsipéptido. c Cromatogramas de HPLC de los productos resultantes del secado de tg solo o tg con Ala a 65 °C durante 7 días. La comparación entre los dos productos de reacción secados mediante separación basada en hidrofobicidad en una columna C18 permite la identificación de varios oligómeros que contienen Ala. c(tgA) es la forma cíclica de tgA, es decir, tiazinodiona.

Los análisis de infusión directa MS y LC-MS indicaron que las reacciones de secado de tg y Ala produjeron cooligómeros hasta hexámeros, con diversas composiciones de tg y Ala (Fig. 2a). Los ejemplos de productos incluyen 3tg3Ala y 1tg3Ala, y cada especie de composición representa múltiples secuencias posibles. La mayoría de los productos oligómeros contenían entre una y tres unidades Ala, y algunas especies observadas contenían enlaces disulfuro (Fig. 2a y Fig. complementaria 3). Verificamos que la oxidación fue mínima en nuestras condiciones de reacción anaeróbica (Figura complementaria 4). Confirmamos la reproducibilidad de estos resultados con experimentos replicados independientes (Figura complementaria 5).

La presencia de enlaces amida dentro de los oligómeros del producto se confirmó con FTIR (Fig. 2b). La reacción de secado de tg y Ala resultó en la aparición de bandas de absorción de amida (Amida I y Amida II), informantes directos de la formación de enlaces amida40, así como cambios en el tramo SH del tiol (~2570 cm-1)41. 42 y en el tramo C=O (Fig. 2b)43,44,45. Los cambios en el tramo C=O tras el secado de una reacción de control de tg sola, en ausencia de aminoácidos, apoyan la formación de tioésteres por tg (Figura complementaria 6)43,44,45. Una comparación de la mezcla de productos del secado de tg sola con la resultante del secado de tg con Ala después de la separación mediante HPLC C18 basada en hidrofobicidad permitió la identificación de varios oligómeros que contienen Ala (Fig. 2c). Confirmamos la identidad de un producto que está compuesto por una tg terminal unida con una amida a Ala, aquí denominada tgA, en comparación con un estándar auténtico de tgA puro (Figura complementaria 7). Además, uno de los oligómeros 1tg2Ala también se identificó por comparación con un estándar auténtico de una tg terminal unida a través de dos enlaces amida consecutivos a residuos de Ala (tgAA, figura complementaria 8). También se identificó un oligómero tgAAA mediante comparación con un estándar auténtico, aunque el tgAAA se encuentra en una abundancia relativamente baja (Figura complementaria 9). LC-MS también indicó una especie con masa de tgA menos una molécula de agua, en un tiempo de retención de 8,5 min. Presumimos que este producto con una masa correspondiente a tgA menos una molécula de agua es la forma ciclada de tgA, es decir, (S)-3-metiltiazina-2,5-diona, denominada aquí c(tgA). Confirmamos la asignación de este producto sintetizando el estándar (S) -3-metiltiazina-2,5-diona y verificamos que el estándar es equivalente a la especie del producto con un tiempo de retención de 8,5 minutos (Figura complementaria 10).

Cuantificamos varios productos de reacciones de secado utilizando curvas de calibración de cuatro estándares auténticos: c (tgA), tgA, tgAA, tgAAA (Figura complementaria 11). Nuestros resultados indican que el 45% de Ala se convierte en tgA, el 3% en c(tgA) y el 6% en tgAA. Los productos que contienen enlaces amida secuenciales, como la molécula tgAA, se pueden formar a través de intermediarios tioéster, por ejemplo entre tg y tgA, como se ilustra en la figura complementaria 12. La existencia de compuestos que contienen tioéster se verificó mediante la recopilación de espectros UV-VIS completos. durante el análisis de HPLC, que demostró la existencia de varios picos con el pico típico de absorbancia de tioéster a ~235 nm (Figura complementaria 13)46,47. La incubación en agua de una mezcla previamente seca de tg y Ala durante 3 días a 65 °C en anoxia condujo a la degradación parcial de varios oligómeros, lo que respalda aún más la existencia de enlaces tioéster entre los productos de secado (Figura complementaria 14). El análisis del transcurso del tiempo de las reacciones de secado muestra una formación gradual de oligómeros por tg y Ala durante hasta 7 días con un aumento inicial en el dímero tg que contiene tioéster que se consume gradualmente mediante la conversión a otros productos (Figura complementaria 15).

Para una investigación mecanística más detallada utilizando posibles intermedios de reacción, realizamos reacciones en las que utilizamos un estándar tgA (que contiene un enlace amida), un estándar Atg (que contiene un enlace tioéster) o tiazinediona c(tgA) en presencia o ausencia. de tg o Ala. Sospechamos que c (tgA) puede sufrir una polimerización con apertura de anillo con tg o Ala (Figura complementaria 16) 48,49,50. Para probar esta hipótesis, secamos c (tgA) en ausencia o presencia de tg o Ala. De hecho, observamos la rápida formación de productos después del secado que se esperaría que resultaran de la polimerización con apertura de anillo, como tgAA ( Figura complementaria 17). También se observó un producto de hidrólisis de tioéster notable, ya que también se produjo algo de tgA después del secado de c(tgA) a 65 °C (Figura complementaria 17). Por otro lado, las reacciones que involucraron el estándar Atg mostraron una rápida hidrólisis de tioéster seguida de la formación de tgA a partir de tg y Ala libres (Figura 18 complementaria), mientras que las reacciones de tgA mostraron la formación de especies que indicaron cierta hidrólisis de amida del estándar tgA. (p. ej., se observó el producto tgAA, figura complementaria 19).

Para confirmar la formación de enlaces amida durante las reacciones de secado de aminoácidos con mercaptoácidos, las mezclas secas se resolvieron mediante HPLC-C18 y los picos aislados se recogieron para su análisis mediante electropulverización de infusión directa en tándem MS (MS/MS) de alta resolución de tg y Ala. productos de reacción de secado. Como se mencionó anteriormente, la identificación del pico del producto tgA se logró utilizando un estándar auténtico y la presencia de un enlace amida en este producto se verificó con MS/MS (Fig. 3). La secuencia de tgA se validó mediante el error de masa pequeña, −1,3 mDa, la huella digital del mercaptopéptido MS/MS, las pérdidas neutras de agua y CO2 y la detección del ion y1 para el residuo Ala en los extremos C. Se realizó una validación adicional de la estructura comparando los espectros tgA MS/MS con los del estándar auténtico tgA, que mostró iones de fragmentos casi idénticos (Figura complementaria 20a). La caracterización de otros picos mediante MS/MS identificó la formación de enlaces amida adicionales en otras secuencias (Figura complementaria 20b). Por ejemplo, los iones de fragmentos observados para el análisis MS/MS de m/z 233,1 corresponden a la secuencia tgAA (Figura complementaria 20b).

tg y Ala se secaron a 65 °C durante 7 días; Los productos resultantes se analizaron mediante MS/MS en modo de iones negativos. El análisis de MS en tándem se realizó utilizando m/z 162,0 como ion precursor. El análisis MS/MS en modo de iones negativos de la molécula [tg+Ala-H2O] mostró un pico de base en m/z 88,0385, siendo el ion y1 de la secuencia tgA. Este patrón de fragmentación apoya la formación de enlaces amida en estas reacciones de secado.

La caracterización por RMN de los productos de reacción secos respaldó la alta conversión de los componentes básicos en oligómeros. La reacción de tg con Ala resultó en un conjunto relativamente simple de envolturas químicas en espectros de RMN 1H que se interpretaron en comparación con los espectros de la mezcla previamente secada y el estándar auténtico de tgA (Fig. 4 y Figs. complementarias 21-27). En Ala sin reaccionar, la resonancia del protón α tiene un desplazamiento químico de 3,95 ppm (Fig. 4a). Después del secado de Ala con tg, la intensidad de la resonancia de 3,95 ppm disminuye y se observaron tres envolturas de protones α del producto, centradas en 4,18, 4,35 y 4,52 ppm. Las identidades de estas resonancias como protones α de especies de Ala reaccionadas fueron respaldadas por RMN COSY 1H-1H (Figura complementaria 23). El 77% de los protones α de Ala se desplazaron hacia abajo a 4,35 ppm, de acuerdo con el desplazamiento químico del protón α en el estándar tgA (Fig. 4b, c). En particular, en los productos de reacción hay muchas resonancias superpuestas en la envoltura de 4,35 ppm (Figura complementaria 25), que surgen de especies de Ala amidada. Entre los otros productos de protones α en esta envoltura se encuentran los que pertenecen a tgAA, como lo confirma el estándar tgAA (Figuras complementarias 26, 27). Aproximadamente el 3% de los protones α de Ala se desplazaron hacia abajo del campo a 4,18 ppm, y un 3% adicional se encuentra en la región de 4,52 ppm después de la reacción de secado. La integración de la resonancia de protones α libres y sin reaccionar de Ala indicó que el 83% de Ala se convirtió en productos después de 1 semana a 65 °C.

Espectros de RMN 1H de: a Una mezcla nueva y sin reaccionar de ácido tioglicólico (tg) con alanina (Ala). b El estándar auténtico de Ala acilado con tg en la α-amina (tgA) que demuestra el cambio de campo hacia abajo de la resonancia α tras la amidación de Ala. c Muestra de tg secada con Ala en una proporción molar de 5:1 a 65 ° C durante 7 días. El material tg inicial contiene algo de dímero unido a tioéster (tg)2. c(tgA) es la forma cíclica de tgA, es decir, tiazinodiona.

Para investigar la generalidad de la formación de tiodepsipéptido y péptido HS mediante el secado de mercaptoácidos con aminoácidos, combinamos tg o ácido tioláctico (ta) con varios aminoácidos, incluidos Ala, glicina (Gly), fenilalanina (Phe) o cisteína (Cys). ). El análisis de estas reacciones de secado mediante MS y HPLC confirmó la formación de mezclas de productos que eran consistentes con la formación de oligómeros (Figuras complementarias 28 a 37). Como se esperaba, el secado de los aminoácidos en ausencia de mercaptoácidos no produjo oligómeros (Figuras complementarias 29, 31, 33, 35).

Las reacciones descritas anteriormente se llevaron a cabo utilizando condiciones ligeramente ácidas y sin tampón (pH ~3). Basándonos en la nucleofilicidad de los restos de tiol, postulamos que los tiodepsipéptidos y los péptidos HS podrían formarse a pH más cercanos a la neutralidad. Para probar esta posibilidad, llevamos a cabo reacciones de secado que contenían mezclas de tg y Ala en las que el pH de la reacción inicial se ajustó a 3,5, 5,5, 6,5 o 7,0. Se añadieron uno, 5, 10 ó 20 equivalentes de imidazol, con respecto a la cantidad de aminoácido, para ajustar el pH. La adición de imidazol a las reacciones ayudó a mantener un estado "similar a un gel", que probablemente permita la difusión de las moléculas durante la reacción. Los análisis de HPLC y MS indicaron que la formación de tiodepsipéptido fue más eficaz en condiciones ácidas. Sin embargo, se observaron buenos rendimientos de tiodepsipéptidos en cada pH probado (Fig. 5a y Fig. complementaria 38). Específicamente, el análisis de 1H NMR indicó que el 90 % del Ala se convirtió en productos al secarse con tg a pH 3,5, el 89 % se convirtió a pH 5,5, el 71 % a pH 6,5 y el 42 % a pH 7,0 (Figuras complementarias 39). –42). Para probar la formación de tiodepsipéptido a pH básico, llevamos a cabo reacciones de secado que contenían mezclas de tg y Ala en las que el pH se ajustó usando NaOH (Figura complementaria 43). Aunque los rendimientos fueron bajos, todavía se observó cierta formación de producto a pH 9,0 e incluso a pH 12,5 (Figura complementaria 43).

a Cromatogramas de productos resultantes del secado de ácido tioglicólico (tg) y alanina (Ala), en una proporción molar 5:1, a 65 °C durante 1 semana en varias reacciones iniciales de pH. Los productos se observan en todo el rango de condiciones de pH probadas. b Cromatogramas que ilustran la dependencia de la temperatura de la formación de tiodepsipéptidos en condiciones ácidas sin tampón (pH ~3). Los productos se detectan cuando mezclas de tg y Ala se secan y se mantienen a temperaturas tan bajas como 25 °C. (tg)2 se refiere a un homodímero de tg que contiene tioéster. c(tgA) es la forma cíclica de tgA, es decir, tiazinodiona.

Si bien inicialmente nos centramos en la formación de tiodepsipéptidos y péptidos HS en condiciones de secado por evaporación, que cambian el equilibrio termodinámico hacia productos de condensación-deshidratación, postulamos que la formación de tiodepsipéptidos también podría ser posible hasta cierto punto en sistemas con alta actividad de agua. De hecho, tras la incubación de una mezcla de tg y Ala a 65 °C durante 1 semana en agua en un vial de reacción cerrado, son evidentes varios picos de producto, algunos de los cuales contienen enlaces amida, aunque el grado de reacción es menor en condiciones de alta actividad de agua. que en condiciones de reacción de secado (Figura complementaria 44).

La formación de tiodepsipéptido depende de la temperatura y ocurre bajo temperaturas relativamente suaves, lo que implica energías de activación relativamente bajas. Los productos se detectaron en reacciones de secado que contenían mezclas de tg y Ala a temperaturas tan bajas como 25 ° C (Fig. 5b). El análisis de RMN indicó que secar Ala con tg y mantener la muestra en estado seco durante 1 semana dio como resultado la conversión del 4% de Ala en oligómeros a 25 °C, mientras que el 6% se convirtió a 37 °C, el 23% a 50 °C. y 83% a 65 °C (Fig. 5b y Figs. complementarias 45-47).

Hemos observado la formación de protopéptidos, impulsada por una baja actividad de agua, en mezclas de mercaptoácidos y aminoácidos en una amplia gama de condiciones de pH y temperatura. Comparamos directamente la formación de tiodepsipéptidos y péptidos HS a través de reacciones de secado de mercaptoácidos y aminoácidos con reacciones análogas para la formación de depsipéptidos a partir de mezclas de hidroxiácidos y aminoácidos35,36,37,38. Tanto la polimerización de depsipéptidos como de tiodepsipéptidos se producen en condiciones ácidas. A diferencia de los tiodepsipéptidos, no se formaron productos depsipéptidos a pH 7 (Figura complementaria 48). Las energías de activación para la formación de tiodepsipéptidos son menores que las de los depsipéptidos. Si bien se detectaron productos en reacciones de secado que contenían mezclas de tg y Ala incluso a temperaturas tan bajas como 25 ° C (Fig. 5b), no se observaron productos en estas condiciones para reacciones de secado que contienen el hidroxiácido y aminoácido equivalentes. mezcla (Figura complementaria 49). A diferencia de la formación de tiodepsipéptido, que se produjo hasta cierto punto con una alta actividad de agua (Fig. 44 complementaria), la incubación con una alta actividad de agua de una mezcla de ácido glicólico (glc, el análogo hidroxiácido de tg) con Ala a 65 °C durante 1 semana no produjo oligómeros (Figura complementaria 50). El grado de conversión de un aminoácido determinado en productos es mayor cuando se seca con mercaptoácidos que cuando se seca con hidroxiácidos. Específicamente, el 83% del Ala se convirtió en productos cuando se secó con tg, mientras que solo el 64% del Ala se convirtió en productos con glc (Fig. 4 y Fig. Suplementaria 51).

Describimos la formación de tiodepsipéptidos y péptidos HS mediante reacciones de secado de mercaptoácidos con aminoácidos. Las mezclas de productos de estas reacciones se caracterizaron mediante una variedad de métodos, que incluyen cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS), EM en tándem de alta resolución (MS/MS) por electropulverización de infusión directa, espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (FTIR), espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (FTIR), cromatografía líquida (HPLC) y resonancia magnética nuclear (RMN). Comparamos los productos de reacción de mercaptoácidos con aminoácidos con los productos de reacción de hidroxiácidos con aminoácidos. Las reacciones de mercaptoácidos con aminoácidos permitieron la formación de tiodepsipéptidos y péptidos HS en amplios rangos de pH (hasta pH 7,0 y temperatura hasta 25 °C). Las reacciones de hidroxiácidos con aminoácidos para formar depsipéptidos requieren condiciones más ácidas y temperaturas más altas.

Las reacciones aquí informadas se llevaron a cabo bajo anoxia para minimizar la oxidación de compuestos que contienen tiol. Las condiciones anaeróbicas en nuestros experimentos son posiblemente prebióticas, imitando la atmósfera de la Tierra prebiótica, mucho antes del gran evento de oxidación alrededor de 2,4 Ga51. Como control, secamos el ácido tioglicólico con alanina en condiciones óxicas atmosféricas y observamos la formación de una variedad de productos secundarios, incluidos aquellos que contienen enlaces disulfuro (Figura complementaria 52). Este resultado confirmó la importancia de las condiciones anaeróbicas en experimentos diseñados para explorar la posibilidad de formación de enlaces peptídicos mediados por tioéster en un entorno terrestre primitivo.

Para examinar el intercambio de monómeros de tiodepsipéptidos y péptidos HS en un escenario geoquímico plausible de condiciones ambientales cíclicas, realizamos reacciones iterativas seco-húmedo además de reacciones de secado de un solo paso. Anticipamos una fuerza impulsora para la condensación-deshidratación durante las fases secas y una fuerza impulsora para la hidrólisis durante las fases húmedas. Los resultados muestran que los tiodepsipéptidos se forman mediante ciclos, aunque con un rendimiento menor que en las reacciones de secado de un solo paso (Figura complementaria 53). Es posible que los oligómeros producidos en nuestras reacciones se redujeran en longitud y rendimiento mediante un mecanismo de "computación", en el que un tiol terminal realiza un ataque nucleofílico intramolecular a un enlace tioéster para producir un anillo de seis miembros c (tgA).

En conclusión, hemos presentado un escenario prebiótico plausible en el que los tiodepsipéptidos y los péptidos HS se forman en una amplia gama de condiciones: diferentes niveles de hidratación, temperatura y pH. Anteriormente, se investigaron compuestos cortos con terminaciones tiol y tioésteres en soluciones tanto acuosas como no acuosas como unidades básicas para bibliotecas combinatorias dinámicas48,52,53,54,55. Con base en los resultados presentados aquí, proponemos que la incorporación de incluso mercaptoácidos simples en estos sistemas podría ofrecer nuevas vías para la química combinatoria dinámica en agua o en condiciones de secado. De importancia para la investigación sobre los orígenes de la vida, las mezclas complejas de componentes básicos, incluidos aminoácidos, mercaptoácidos e hidroxiácidos, son posiblemente más plausibles prebióticamente que una sola clase purificada de moléculas, como los aminoácidos. En conjunto, los resultados de nuestro estudio sugieren que los péptidos HS y los tiodepsipéptidos podrían haberse formado en la Tierra prebiótica y participar en la evolución química, dando lugar finalmente a la vida.

La síntesis de estándares auténticos se presenta en la Información complementaria.

Todas las reacciones de secado que contenían mercaptoácidos se llevaron a cabo en una cámara anóxica de Coy (97 % de Ar y 3 % de espacio de cabeza de H2) para minimizar la oxidación, a menos que se indique lo contrario.

Para los experimentos de polimerización, se dejaron secar soluciones acuosas de mercaptoácidos y aminoácidos (típicamente aminoácidos 166,66 mM y mercaptoácidos 833,33 mM) en tubos Eppendorf a varias temperaturas en un calentador de bloque seco (25, 37, 50 o 65 °C). con tapas abiertas, durante varias duraciones. Antes del análisis, las muestras se resuspendieron con 90 % de agua ultrapura, 10 % de acetonitrilo hasta una concentración determinada, se agitaron con vórtex y se sonicaron.

Para los experimentos de polimerización que contenían imidazol, se tomaron alícuotas de una solución de imidazol y se liofilizó antes de la adición de ácido tioglicólico y alanina en la cámara anaeróbica.

Para los experimentos de polimerización de depsipéptidos de control, se dejaron secar soluciones acuosas de ácido glicólico y aminoácidos en tubos Eppendorf a varias temperaturas en un horno o en un bloque seco (25, 37, 50, 65 u 85 °C).

Para experimentos de secado de tiodepsipéptidos y péptidos HS en condiciones óxicas, se dejaron secar ácido tioglicólico y l-Ala en un horno a 65 °C durante 7 días.

Para el experimento de secado con pH variable, las muestras se secaron en diferentes condiciones de pH mediante la adición de un número diferente de equivalentes de imidazol o NaOH. Para las reacciones que contienen imidazol, el pH de la reacción inicial se ajustó a 3,5, 5,5, 6,5 o 7,0. Se añadieron uno, 5, 10 ó 20 equivalentes de imidazol con respecto a la cantidad de aminoácido para ajustar el pH. Para reacciones que contienen NaOH, el pH de la reacción inicial se ajustó a 3,5, 9,0 o 12,5. Se agregaron dos, 5 o 10 equivalentes de NaOH con respecto a la cantidad de aminoácido para ajustar el pH. El pH se midió antes y después de las reacciones. El pH no fluctuó más de 0,5 unidades de pH después de la reacción. Para el experimento dependiente del pH en solución, las muestras se incubaron en agua (pH ~3,0, Ala 55,55 mM y tg 277,75 mM) o en presencia de 20 eq Na2HPO4 en relación con la cantidad de aminoácido (pH ~7,0, Ala 38,46 mM). y 192,30 mM tg).

Para el experimento de ciclo seco-húmedo, se dejaron secar soluciones acuosas de mercaptoácidos y aminoácidos en tubos Eppendorf a 65 °C en un bloque seco, con las tapas abiertas. Después de 24 h, las muestras se enfriaron a temperatura ambiente, se resuspendieron con 200 μL de H2O, se mezclaron y se dejaron secar con la tapa abierta. Este procedimiento se repitió cinco veces más para un tiempo de reacción total de 1 semana.

Para reacciones de secado que implicaban cantidades variables de tg y Ala en una proporción molar de 1:1, se secaron tg y l-Ala en cantidades variables (de 10 a 250 µmol) a 65 °C durante 7 días. Las muestras se rehidrataron con volúmenes apropiados para dar una concentración de Ala 100 mM (concentración inicial de Ala).

Para las reacciones de secado que involucran los estándares tgA, Atg o c(tgA), los estándares se calentaron en seco a 65 °C durante hasta 7 días en ausencia o presencia de alanina o tg en una proporción molar de 1:10. (a favor de tg o alanina).

Todas las asignaciones de picos corresponden a iones [MH]- a menos que se indique lo contrario. Las muestras se infundieron directamente en un espectrómetro de masas utilizando los parámetros: disolvente: 95 % H2O, 5 % acetonitrilo. Caudal: 0,5 ml/min. Inyección de cinco microlitros con lavado de aguja con H2O. Detección UV a 210, 257 o 280 nm. Longitud del camino de 0,6 cm. Escaneo de ±65 a ±2000 m/z. Equipo: ESI-MS: MS de cuadrupolo simple Agilent 6130 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) con detector UV acoplado a HPLC Agilent 1260. Tensión capilar: 2,0 kV. Voltaje del fragmentador: 70 V. El procesamiento de los datos de MS se realizó utilizando un conjunto de macros dentro de Igor Pro 8.0 (Wavemetrics)37.

Para el análisis de alta resolución de infusión directa, las fracciones recolectadas para diferentes regiones cromatográficas importantes se diluyeron de 1 a 10 en una solución de acetonitrilo y agua 1:1. Los análisis de MS en tándem se realizaron utilizando un espectrómetro de masas Orbitrap-cuadrupolo híbrido Q-Exactive (Thermo Scientific) que funciona con una interfaz de electropulverización calentada (HESI). Los análisis de los productos de las reacciones de secado se llevaron a cabo en modo de iones negativos con las siguientes condiciones operativas: tiempo máximo de inyección de iones (50 ms), resolución FT (17,500), objetivo AGC (1e6), energía HCD (NCE = 35). , ancho de aislamiento MS2 m/z = ±1,5, voltaje −2,8 kV, temperatura capilar (320 °C), gas envolvente (10 L/min), gas auxiliar (2 L/min), nivel de RF de lente S 50. El espectrómetro de masas Q-Exactive se calibró utilizando la solución de calibración de iones negativos Pierce™ (Thermo Scientific). Los datos se procesaron utilizando Xcalibur™ versión 4.0.

Los análisis de HPLC se realizaron utilizando ChemStation en una bomba cuaternaria Agilent 1260 y un muestreador automático Agilent 1260 con detector UV-vis DAD, con una longitud de trayectoria de 1,0 cm. Las muestras se separaron utilizando una columna LC Phenomenex Kinetex de 2,6 mm xB-C18 100 Å, 150 x 2,1 mm. Temperatura de la columna: 25 °C. Inyección de 10 µL. Disolventes: El gradiente de disolvente fue: (A) ácido fórmico al 0,1 % en agua de calidad LC-MS, (B) acetonitrilo de calidad LC-MS. Caudal: 0,3 ml/min. Gradiente: 5 min 100 % A, 0 % B; Rampa de 20 min hasta 45 % A, 55 % B; 10 min 0% A, 100% B; Rampa de 1 min 100% A, 0% B; 14 min 100 % A, 0 % B. Longitudes de onda monitoreadas: 210 y 220 nm, con el espectro completo de 180 a 400 nm recopilado en pasos de 2 nm. El procesamiento de los datos de HPLC se realizó utilizando Excel o un conjunto de macros dentro de Igor Pro 8.0 (Wavemetrics).

Equipo HPLC y condiciones de cromatografía: Bomba HPLC Agilent 1290 y termostato. Automuestreador Agilent 1260 y detector UV-vis DAD con una longitud de trayectoria de 0,6 cm. Bomba cuaternaria Agilent 1260 y RID. Columna: Phenomenex Kinetex 2,6 mm xB-C18100 Å, columna LC 150 × 2,1 mm. H15-191145, 5603-145. Temperatura de la columna: 25 °C. Inyección de diez µL con lavado de aguja, velocidad de inyección de 100 µL/s. Disolventes: (A) ácido fórmico al 0,1 % en agua de grado LC-MS, (B) acetonitrilo de grado LC-MS. Caudal: 0,3 ml/min. Gradiente: 5 min 100 % A, 0 % B; Rampa de 20 min hasta 45 % A, 55 % B; 10 min 0% A, 100% B; Rampa de 1 min 100% A, 0% B; 9 min 100 % A, 0 % B. Longitudes de onda registradas: se recopiló todo el espectro de 180 a 400 nm en pasos de 2 nm con monitoreo en tiempo real de la absorbancia a 210 y 220 nm. Este sistema se acopló a un espectrómetro de masas de cuadrupolo único Agilent 6130 utilizando los siguientes parámetros: Exploración de ±65 a ±2000 m/z. Tensión capilar: 2,0 kV. Voltaje del fragmentador: 70 V. El monitoreo de iones individuales se llevó a cabo utilizando el mismo sistema y rastreando iones particulares (como se enumera en la Fig. S32).

Las muestras se disolvieron en un tampón fosfato (pH 2,5) en D2O y los espectros de RMN 1H se registraron utilizando el espectrómetro Bruker Avance III-HD-500 MHz y TopSpin. La temperatura fue de 298 K, utilizando un retraso de relajación t1 de 15 s, recogiendo 64 exploraciones. Todos los espectros se procesaron y representaron utilizando el software MestReNova. La conversión global del monómero de aminoácido en polímeros se estimó a partir de la integración de la resonancia de RMN 1H del protón α libre y no amidado.

Los datos de IR se obtuvieron en un espectrómetro FTIR Thermo Nicolet 4700. Antes del análisis, se colocaron muestras (10 µl, aminoácido 50 mM o monómero de mercaptoácido 250 mM) en membranas de PVDF hidrofóbicas Durapore® con un tamaño de poro de 0,22 µm (#GVHP04700, Millipore Sigma) y se dejaron secar. Las muestras secas se analizaron en una cámara de muestras de reflectancia total atenuada (ATR). A los espectros se les restó el fondo de 400 a 4000 cm-1 y se promedió la señal (16 exploraciones por espectro).

Para analizar los niveles de oxidación, incubamos una mezcla seca de tg y Ala con tris (2-carboxietil) fosfina (TCEP) 500 mM durante 1 h a temperatura ambiente. Los productos resultantes se analizaron mediante separación basada en hidrofobicidad usando HPLC C18.

Incubamos una mezcla previamente seca de tg y Ala en agua durante 3 días a 65 °C (sin tampón, pH ~3,5) en condiciones anóxicas. Las muestras se analizaron mediante separación basada en hidrofobicidad utilizando HPLC C18 antes y después de la incubación en agua.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de investigación de la naturaleza vinculado a este artículo.

Todos los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el texto principal y su información complementaria.

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Agradecemos a los Dres. Arthur L. Weber, Ramanarayanan Krishnamurthy, Jay Forsythe, Anton Petrov y David Fialho por sus fructíferos debates. Reconocemos al Dr. Milan Gembicky en las instalaciones de cristalografía de UCSD por la determinación de la estructura cristalina de (S) -3-metiltiazina-2,5-diona. Esta investigación fue apoyada por la NSF y el Programa de Astrobiología de la NASA bajo el Centro de Evolución Química de la NSF [CHE-1504217, NVH].

Centro NSF-NASA para la Evolución Química, Instituto de Tecnología de Georgia, Atlanta, GA, 30332, EE. UU.

Moran Frenkel-Pinter, Mark Bouza, Facundo M. Fernández, Luke J. Leman, Loren Dean Williams, Nicholas V. Hud y Aikomari Guzmán-Martínez

Facultad de Química y Bioquímica, Instituto de Tecnología de Georgia, Atlanta, GA, 30332, EE. UU.

Moran Frenkel-Pinter, Marcos Bouza, Facundo M. Fernández, Loren Dean Williams y Nicholas V. Hud

Instituto de Química, Universidad Hebrea de Jerusalén, Jerusalén, 91904, Israel

Moran Frenkel Pinter

Departamento de Química, Instituto de Investigación Scripps, La Jolla, CA, 92037, EE. UU.

Lucas J. Leman

Departamento de Química, Universidad de Puerto Rico, Mayagüez, Mayagüez, PR, 00681, EE. UU.

Aikomari Guzmán Martínez

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MF-P., NVH y AG-M. concibió y diseñó los experimentos. MF-P., AGM y MB llevaron a cabo los experimentos. MF-P., MB, FMF, LJL, LDW, NVH y AG-M. escribió el periódico. LJL sintetizó estándares auténticos. MF-P., MB, FMF, LJL, LDW, NVH y AG-M. contribuido a la interpretación de los datos. NVH y AG-M. supervisó la investigación. Todos los autores revisaron el artículo.

Correspondencia a Nicholas V. Hud o Aikomari Guzman-Martinez.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a Shawn McGlynn, el otro revisor anónimo, por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores pares están disponibles.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Frenkel-Pinter, M., Bouza, M., Fernández, FM et al. Los tioésteres proporcionan una vía prebiótica plausible hacia los protopéptidos. Nat Comuna 13, 2569 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30191-0

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Recibido: 29 de enero de 2021

Aceptado: 19 de abril de 2022

Publicado: 11 de mayo de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-30191-0

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