Huella digital de metabolitos de fitoconstituyentes de Fritillaria cirrhosa D. Don y análisis de acoplamiento molecular de peonidina bioactiva con proteínas objetivo de fármacos microbianos

Scientific Reports volumen 12, número de artículo: 7296 (2022) Citar este artículo

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Fritillaria cirrhosa D. Don (Liliaceae), una hierba medicinal valiosa y en peligro crítico de extinción del noroeste de la India, incluidos Jammu y Cachemira, crece en regiones templadas a alpinas del Himalaya. Se la conoce como la hierba tradicional para las enfermedades cardiovasculares, respiratorias y los trastornos metabólicos. Los bulbos de las plantas son preciosos y se utilizan para curar muchas otras complicaciones de salud. El presente estudio analizó los fitoconstituyentes mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) de diferentes extractos crudos (metanólico, éter de petróleo y acetato de etilo) de F. cirrhosa. El análisis LC-MS de los bulbos de F. cirrhosa arrojó 88 compuestos bioactivos, y la gran mayoría tiene aplicaciones terapéuticas. Además, la determinación de las concentraciones inhibitorias mínimas (CMI) mediante el método de microdilución en caldo de F. cirrhosa contra patógenos bacterianos y fúngicos probados mostró resultados notables con CMI que oscilaron entre 6,25 y 200 µg/ml y 50–400 µg/ml, respectivamente. Posteriormente, se analizó la bioactividad de estos 88 fitocompuestos identificados mediante predicción ADMET realizada por SwissADME y estudios de acoplamiento molecular in silico. Los resultados revelaron que la peonidina podría tener una máxima actividad antibacteriana y antifúngica contra varios objetivos farmacológicos de proteínas microbianas entre los compuestos fitoquímicos identificados. Además, el complejo de mayor afinidad de unión se sometió a un análisis de simulación dinámica molecular (MDS) utilizando Desmond Schrodinger v3.8. Los gráficos de desviación cuadrática media (RMSD) obtenidos a través de simulaciones de dinámica molecular indicaron las verdaderas interacciones de enlace, validados aún más utilizando los gráficos de fluctuación cuadrática media (RMSF) que proporcionaron una mejor comprensión de los aminoácidos presentes en las proteínas. responsable de los movimientos y fluctuaciones moleculares. Hasta donde sabemos, esta es la primera descripción de los componentes fitoquímicos de los bulbos de F.cirrhosa analizados mediante LC-MS, que muestran importancia farmacológica. También se realizó el estudio de dinámica molecular y acoplamiento molecular in silico de la peonidina para confirmar sus actividades de amplio espectro basadas en las interacciones de unión con las proteínas diana antibacterianas y antifúngicas. Los resultados del presente estudio crearán una vía para la invención de medicinas a base de hierbas para varias dolencias mediante el uso de plantas de F. cirrhosa, lo que puede conducir al desarrollo de nuevos fármacos.

Las plantas medicinales han desempeñado un papel fundamental en la atención primaria de salud y ofrecen una rica fuente de nuevos compuestos bioactivos en el descubrimiento y desarrollo de fármacos1,2. Las enfermedades infecciosas son problemas de salud pública y una importante causa de muerte en todo el mundo3,4,5. Las infecciones debidas a microorganismos patógenos causan una grave preocupación para la salud humana6. Los crecientes casos de resistencia a los medicamentos, los efectos secundarios no deseados de los antibióticos existentes y la reaparición de infecciones conocidas anteriormente han exigido la necesidad de agentes antimicrobianos nuevos, seguros y eficaces3,7,8,9,10. En el desarrollo de fármacos, la detección virtual, como la semejanza de los fármacos y el análisis ADMET, son métodos computacionales para encontrar compuestos que probablemente exhiban actividad fisiológica en poco tiempo y a bajo costo utilizando varios métodos de simulación in silico11.

La familia Liliaceae alberga un Fritillary amarillo del Himalaya12,13,14 que florece en forma de campana de color amarillento a verde o de color marrón a púrpura, que se encuentra comúnmente en las regiones alpinas que van desde 2700 a 4900 m13,14, y es nativo de China y las regiones del subcontinente indio. Es ampliamente conocida como Fritillaria cirrhosa D. Don. es una hierba medicinal perenne y en peligro crítico de extinción del grupo Astavarga [un grupo de ocho hierbas medicinales utilizadas en el conocimiento médico tradicional (TMK) y el sistema médico tradicional (TMS) en la India]. Crece en laderas abiertas y soleadas de regiones templadas a alpinas del Himalaya15. Ocurre en el Himalaya templado occidental desde Cachemira hasta Kumaon desde 2700 a 4035 msnm16 y desde Pakistán hasta Uttarakhand entre 2700 y 4000 msnm17. Según el estudio de campo realizado durante el estudio, la especie se encontró en las regiones de Gulmarg, Kongdori, Khillenmarg y Botapathri de Cachemira. Según los registros del KASH (Herbario de la Universidad de Cachemira), la especie se ha encontrado en las regiones de Cachemira de Gulmarg, Apharvat, Thajwas, Zojila, Langait y Gurez. Los bulbos de esta planta son ricos en compuestos bioactivos como la sipeimina, que se utiliza para tratar muchos trastornos respiratorios. Hasta la fecha se han identificado, aislado y extraído más de cien fitocompuestos bioactivos importantes y otros compuestos químicos importantes de F. cirrhosa18. Estos componentes incluyen alcaloides como peimina, peimina, peimisina, imperialina, etc.19,20,21. Los médicos chinos han empleado esta planta para demostrar su potencia medicinal y terapéutica22. Es un tónico amargo y estimulante gastrointestinal que alivia la fiebre y las infecciones del tracto urinario y es un medicamento para 80 enfermedades23. Se utiliza como refrigerante, diurético, galactagogo, expectorante y afrodisíaco, entre otras cosas. Se utiliza para tratar el reumatismo, la tuberculosis y la hematemesis. También alivia las molestias en las mujeres embarazadas, favorece el crecimiento de la carne y alivia diversos dolores y síntomas24. Se ha demostrado que los alcaloides que se encuentran en los bulbos de F. cirrhosa tienen actividades hipotensoras21,25, antiinflamatorias21,26, antitumorales21,25,27, antitusivas, expectorantes21,26,28 y antiasmáticas21,28.

Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que F. cirrhosa es una planta medicinal valiosa. Aunque los extractos de F. cirrhosa se utilizaron tradicionalmente y, por lo tanto, se estudiaron e informaron ampliamente para diversas actividades farmacológicas. Dado que los estudios químicos y antimicrobianos de la F. cirrhosa que crece en Jammu y Cachemira parecen no haberse realizado, llevamos a cabo los presentes estudios para caracterizar los diversos extractos e investigar su actividad antimicrobiana mediante estudios de acoplamiento molecular, análisis ADMET e in vitro. se acerca por primera vez. En este documento, informamos la actividad antimicrobiana de tres extractos diferentes contra diversas cepas de bacterias y hongos.

Se recolectaron bulbos de F. cirrhosa de cuatro ubicaciones (a saber, Razdhan top, Sadhna Pass, Tangdhar Main, Apharvat Gulmarg) en 2020 de Jammu y Cachemira. Las coordenadas geográficas de la muestra del sitio se mencionan en la (Tabla 1). La planta fue identificada por Akhtar Malik, curador y taxónomo del Departamento de Botánica de la Universidad de Cachemira.

Se eligieron éter de petróleo, acetato de etilo y metanol como disolventes de extracción en función de su índice de polaridad. Se extrajo material vegetal en polvo finamente molido (5 g) en los disolventes como se mencionó anteriormente. Para mantener la actividad antimicrobiana natural en un extracto de muestra y permitir la máxima extracción, la mezcla se almacenó en una incubadora con agitador rotatorio a (200 rpm) y 25 °C durante 48 h. Después de filtrar los extractos a través de papel de filtro Whatman (No. 1), el filtrado se centrifugó durante 15 minutos a 8000 rpm a 12 °C para obtener un sobrenadante transparente. Los extractos producidos en diversos solventes se evaporaron a presión reducida en un rotavapor y se diluyeron para obtener una solución madre con una concentración de 10 mg/mL, la cual se almacenó en tubos Falcon recubiertos con papel de aluminio a 4 °C en el refrigerador para su posterior uso. uso29.

Para el análisis LC-MS se utilizó Nexera UHPLC con una bomba cuaternaria, una unidad central de desgasificación, un muestreador automático y una unidad DAD. La elución se llevó a cabo a una velocidad de 1 ml/min con éter de petróleo, acetato de etilo y metanol como disolventes. Después de la ultrasonicación, todos los disolventes se pasaron a través de papel de nailon de 0,45 µm. A 270 nm, se examinaron los cromatogramas y los resultados se obtuvieron utilizando un software desarrollado en laboratorio30. Los extractos de plantas se formularon utilizando éter de petróleo, acetato de etilo, metanólico y bioanálisis para identificar metabolitos y fitocompuestos importantes. La presencia de 88 fitocompuestos se determinó mediante la ejecución de análisis LC-MS en estos extractos.

Los microbios se obtuvieron del banco de genes de IMTECH en Chandigarh y del banco de genes americano. Para determinar la actividad antibacteriana y antifúngica, se investigaron seis cepas de bacterias y tres cepas de hongos (Escherichia coli MTCC443, Klebsiella pneumonia MTCC19, Microbacterium luteus, Streptococcus pneumonia MTCC 655, Haemophilus influenzae MTCC 3826, Neisseria mucosa MTCC 1722 y Candida albicans ATCC 24433, Candida glabrata ATCC2001 , Candida Parapsilosis ATCC90018).

Todos los cultivos se mantuvieron a 37 °C para un mejor crecimiento en la incubadora. Para cada experimento, las alícuotas preparadas se descongelaron y se subcultivaron en caldo con 10% de ADC (albúmina-dextrosa-catalasa Himedia, India), 0,2% de glicerol (Merck, India) y 0,05% de Tween 80 (Merck, India) y Los cultivos se cultivaron hasta la fase estacionaria y se procesaron posteriormente para otros experimentos.

La concentración inhibidora mínima en el presente estudio se realizó mediante el método de dilución en caldo Muller Hinton. En el presente estudio, se complementó ADC al 10% en caldo y luego se realizó una concentración seriada doble de 0,00 a 0,20 µg/mL de antibióticos, incluyendo ciprofloxacina y anfoterecina-B en diferentes combinaciones con cultivos de hongos y bacterias. Además, cada placa inoculada se mantuvo en una incubadora a 37 °C durante 24 a 48 h. Para controlar el crecimiento de las células y observar la inhibición del crecimiento, se anotó la concentración inhibidora mínima del fármaco. La CIM se consideró como la concentración más baja de un antimicrobiano en la que no se observó un crecimiento equilibrado. Además, las unidades formadoras de colonias se midieron el día 28 de incubación a 37 °C para un mejor uso.

En términos de interacción farmacológica, los cultivos microbianos se cultivaron en diversas concentraciones de ciprofloxacina y anfotericina B en múltiples combinaciones. Los antimicrobianos se agregaron para fabricar 8 × MIC para ambos antimicrobianos, seguido de diluciones dobles que condujeron a 1/64 × MIC, se aseguraron rangos de concentración de cada fármaco, tanto solo como en combinación31.

El análisis de acoplamiento molecular se llevó a cabo para todos los fitocompuestos seleccionados de las fracciones de datos de LC-MS. Estructuras químicas de fitocompuestos recuperadas de la base de datos PubChem en formato SDF y convertidas al formato de banco de datos de proteínas (PDB) utilizando PyMol versión 3.0. Software. Los objetivos seleccionados para este estudio se basaron en estudios previos, y todas las estructuras cristalinas 3D se obtuvieron de (PDB) en formato PDB. La información estructural de la peonidina identificada en Fritillaria cirrhosa también se recuperó de la base de datos PubChem en formato SDF y se convirtió al formato PDB utilizando un servidor babel abierto. La peonidina es uno de los compuestos identificados a partir del análisis LC-MS. Presenta efectos apoptóticos en las células de cáncer de mama32.

La peonidina es un antocianuro que se puede eliminar fácilmente del cuerpo humano. Las antocianinas (ACN), incluida la peonidina, son compuestos bioactivos naturales con muchos efectos farmacológicos: antioxidantes, antiinflamatorios, prevención de enfermedades crónicas relacionadas con la edad: enfermedades cardiovasculares (ECV), cánceres, enfermedades neurodegenerativas y relacionadas con los ojos. Los ACN también tienen propiedades antivirales. Estudios in vitro recientes han demostrado que pueden inhibir la replicación de virus como el herpes simple, el virus de la parainfluenza, el virus sincitial, el VIH, el rotavirus y el adenovirus33. El amplio espectro de propiedades farmacológicas respaldadas por evidencia clínica y preclínica asociadas a una baja toxicidad hacen muy atractivo su uso farmacoterapéutico. La peonidina fue seleccionada como ligando apropiado en el estudio actual en función de sus propiedades farmacológicas. Los compuestos con actividades antimicrobianas desactivan las bacterias al atacar componentes clave del metabolismo bacteriano, incluida la dihidropterota sintasa (DHPS), la proteína fijadora de penicilina (PBP), el factor de elongación Tu, el 1,3 beta glicano, el transportador ABC y la beta-tubulina. Estas seis proteínas clave desempeñan un papel fundamental en el ciclo de vida de hongos y bacterias. Las proteínas fijadoras de penicilina (PBP) son proteínas asociadas a la membrana que desempeñan un papel vital en la formación de la pared celular34,35. Como se indicó anteriormente, los antibióticos se dirigen a la enzima dihidropteroato sintasa36. Esta enzima participa en la vía de síntesis del folato, directamente relacionada con la síntesis de ácidos nucleicos37. Inhibir esta enzima con un antibiótico fuerte tendrá un efecto más profundo e irreversible en la producción de proteínas de la bacteria. La función principal de EF-Tu es transportar ARNt aminoacilados al ribosoma. Desde la década de 1970, los antibióticos se han dirigido al EF-Tu como tratamiento terapéutico38. Los transportadores ABC (cassette de unión a ATP) se encuentran en los tres dominios de la vida y median el transporte transmembrana de una amplia gama de sustratos, incluidos medicamentos, proteínas, carbohidratos, aminoácidos, iones y carbohidratos. Se sabe desde hace mucho tiempo que los glucanos tienen un efecto inmunomodulador39. La tubulina son las subunidades proteicas de los microtúbulos que ayudan en la división celular de organismos procarióticos y eucariotas40. En vista de esto, se llevó a cabo el estudio de acoplamiento molecular para examinar las interacciones de unión de la peonidina con estos objetivos farmacológicos microbianos. Todos los receptores objetivo se obtuvieron del banco de datos de proteínas (PDB) en formato PDB y se sometieron a purificación y refinamiento. Todos los receptores se prepararon para el análisis de acoplamiento molecular utilizando Biovia Discovery Studio y eliminaron ligandos indeseables, moléculas de agua y otras impurezas de todas las proteínas involucradas en el estudio.

Se utilizó el estudio Biovia Discovery para eliminar ligandos indeseables, moléculas de agua y otras impurezas de todas las proteínas involucradas en el estudio. Se agregaron hidrógenos polares a la proteína durante el proceso de preparación para mejorar las interacciones, seguidos de cargas de Kollman. La estructura 2D y la estructura 3D de la peonidina se recuperaron utilizando la base de datos PubChem (PubChem CID: 5281708). Las estructuras 3D de la dihidropteroato sintasa (DHPS), la proteína fijadora de penicilina (PBP), el factor de elongación Tu, el 1,3 beta glicano, el transportador ABC y la beta-tubulina se recuperaron del banco de datos de proteínas (Fig. 1).

Estructura 3D de diferentes proteínas bacterianas y fúngicas.

El cálculo del acoplamiento y los algoritmos para reproducir los residuos de unión de los bolsillos se verificaron empleando ligandos cocristalinos. En el estudio actual, hemos utilizado el algoritmo genético de Lamarck en Autodock Vina 4.2 para iniciar el análisis de acoplamiento con los parámetros estándar. Además, todas las transformaciones se agruparon considerando el RMSD 4.0A y se seleccionaron las posturas de unión más favorables dependiendo de la energía libre y la constante de inhibición más bajas. Los estudios de acoplamiento molecular se realizaron en todos los fitocompuestos seleccionados de las secciones de datos de LC-MS. Las estructuras químicas de los fitocompuestos se obtuvieron en formato SDF de la base de datos PubChem y se tradujeron al formato PDB con PyMol Versión 3.0. Los objetivos para esta investigación se eligieron en función de la evidencia de investigaciones anteriores, y todas las estructuras cristalinas 3D se recopilaron en formato .pdb del Protein Data Bank. Con base en los modos de aislamiento y las variantes específicas de cada especie, se recuperaron las estructuras cristalinas de proteínas como la dihidropterota sintasa, la proteína fijadora de penicilina y el factor de elongación Tu (Ef-Tu), el 1,3 beta glucano, el transportador ABC y la beta tubulina. .

La semejanza de los compuestos con los fármacos se predijo basándose en un concepto ya establecido por Lipinski et al.41. Las estructuras de todos algunos compuestos farmacológicamente importantes se convirtieron a su sistema canónico simplificado de entrada de línea de entrada molecular (SMILE). Se sometieron a las herramientas SwissADME y PreADMET para estimar la farmacocinética in silico, como el número de donantes y aceptores de hidrógeno, enlaces giratorios y la superficie polar total de un compuesto. Las toxicidades orgánicas y los criterios de valoración toxicológicos de estos compuestos se predijeron utilizando PreADMET y OSIRIS Property42. La selección de compuestos como candidatos a fármacos se determinó mediante un parámetro de puntuación del fármaco. Cuanto mayor sea el valor de la puntuación del fármaco, mayores serán las posibilidades del compuesto de ser considerado fármaco candidato43.

Se empleó el paquete Desmond Schrodinger para la simulación dinámica molecular con el complejo acoplado con mayor afinidad de unión para analizar el cálculo y la interpretación acoplados. El análisis incluyó una simulación de 100 ns para comprobar la estabilidad de las estructuras. Los parámetros incorporados de Desmond también se utilizaron para la preparación de proteínas y las órdenes de enlace. En el caso de los pedidos de enlaces, durante el proceso inicial también se optimiza la adición de enlaces de hidrógeno y el llenado de residuos faltantes. El campo de fuerza OPLS se utilizó para iniciar el sistema constructor para la caja de cuadrícula de simulación estándar. Y la conformación se recuperó en forma de trayectorias de simulación que podrían analizarse utilizando gráficos de desviación cuadrática media y fluctuación cuadrática media a través de análisis de enlaces de hidrógeno y gráficos de radio de giro.

El estudio fitoquímico de varios extractos de los bulbos de F. cirrhosa reveló una variedad de fitoquímicos. Los constituyentes esenciales presentes en el éter de petróleo, el acetato de etilo y los extractos metanólicos se representan en la Tabla 2.

La separación de componentes individuales presentes en un disolvente en función de su relación masa/carga es el principio de funcionamiento detrás de la cromatografía líquida-espectroscopia de masas (LC-MS). La composición química de los extractos de F. cirrhosa, analizados por LC-MS, se representa en (Tabla 3; Fig. 2). Los cromatogramas de iones totales LC-MS de diferentes extractos de F. cirrhosa se muestran en (Figs. 3, 4, 5). La extracción con disolvente realizada mediante extracción Soxhlet se sometió a análisis LC-MS para obtener 88 fitocompuestos bioactivos importantes (archivo de datos complementarios). Se obtuvo un total de 22 fitocompuestos utilizando el extracto metanólico, etc. La sal disódica de d-glucosa-6-fosfato, 3-hidroxi-dl-quinurenina, leucilleuciltirosina y ononina son algunos de los compuestos obtenidos a través del extracto metanólico. La linarina, la 1,6-anhidro-beta-d-glucosa y la O-fosforiletanolamina tuvieron proporciones significativas entre los 28 fitocompuestos obtenidos a través del extracto con éter de petróleo. La peonidina, el acetato de 2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12-trimetiltridecil)-6-cromanol, el ácido araquidónico y otros 19 compuestos se derivaron utilizando el extracto de acetato de etilo.

Estructuras de los compuestos identificados mediante LC-MS de F. cirrhosa dibujados por ChemDraw Pro 16.0 Suite (Perkin Elmer, EE. UU.).

Cromatogramas LC-MS-ESI-MS de compuestos de referencia utilizando Nexera en éter de petróleo.

Cromatogramas LC-MS-ESI-MS de compuestos de referencia utilizando Nexera en acetato de etilo.

Cromatogramas LC-MS-ESI-MS de compuestos de referencia utilizando Nexera en extracto metanólico.

En términos de nuevos fármacos antimicrobianos, hemos investigado el extracto de compuestos antimicrobianos de F. cirrhosa que mostró una actividad inhibidora significativa como se muestra en la Tabla 4 y se observó que no es tóxico. El presente estudio elabora la actividad antimicrobiana detallada y el estudio in silico para una mejor validación.

En el presente estudio, las CIM de los fármacos antimicrobianos estándar ciprofloxacina y anfotericina B mediante dilución en caldo fueron 0,625, 1,25, 0,039, 0,625, 1,25, 3,12, 1,25, 2,5 y 2,5 µg/ml, respectivamente. La concentración mínima inhibidora de diferentes extractos de plantas mostró mejores resultados que los cocristales que se muestran en la Tabla 4.

El análisis LC-MS reveló que los extractos de bulbo de F. cirrhosa contenían 88 compuestos bioactivos (Tabla 3). Se analizó la actividad de estos fitocompuestos contra proteínas diana bacterianas y fúngicas. Los estudios de acoplamiento se llevaron a cabo para fitoligandos utilizando el programa AutoDock Vina para dilucidar las afinidades de unión a las proteínas diana. En general, entre los 88 fitocompuestos. Las seis estructuras proteicas relacionadas con los objetivos microbianos de los fármacos se acoplaron al ligando peonidina mejor seleccionado obtenido después del análisis ADME en función de diferentes parámetros como solubilidad, toxicidad, absorción, peso molecular y excreción. El acoplamiento se realizó utilizando AutoDock Vina con el complemento Chimera. Posteriormente, se seleccionó el complejo mejor acoplado en función de su energía de enlace. La unión entre el ligando y la proteína diana se visualizó utilizando el estudio de descubrimiento Biovia. También se visualizaron diagramas de interacción 2D que muestran diferentes enlaces formados entre el ligando y la proteína objetivo utilizando Biovia Discovery Studio. La peonidina (2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)cromenil-3,5,7-triol) exhibió las mejores conformaciones de unión con los valores de energía de unión más bajos con bacterias (- 8,2 kcal/mol), hongos (- 8,2 kcal/ mol) proteínas diana (Tablas 5 y 6). Nuestros hallazgos están respaldados por un estudio previo que demostró que cuanto menor era la puntuación de energía de unión, mejor se identificaba la estabilidad de unión proteína-ligando44. La peonidina formó los complejos ligando-proteína más excelentes con seis proteínas objetivo microbianas probadas en comparación con otros compuestos. Según las energías de unión, se clasificaron los resultados del acoplamiento de la peonidina con las proteínas diana. Los resultados del acoplamiento de la peonidina con proteínas como la dihidropterota sintasa, la proteína fijadora de penicilina, el factor de elongación Tu, el 1, 3 beta glicano, el transportador ABC y la beta-tubulina confirmaron que el ligando tiene una mayor afinidad por la proteína fijadora de penicilina, que es un regulador clave en la síntesis y el mantenimiento de la pared celular (Fig. 6). En comparación con la ciprofloxacina, la molécula natural de peonidina extraída mostró comparativamente la misma eficiencia de acoplamiento con PBP dentro del bolsillo de unión. Se tomaron imágenes de la estructura acoplada para ilustrar las interacciones del ligando con aminoácidos importantes TYR A:561, ILE A:371, ASN A:397, PHE A:450 y GLN A:452 a través de fuerzas de Vander Waal, así como enlaces de hidrógeno (Fig. .6). La afinidad de unión del compuesto seleccionado contra proteínas antibacterianas y antifúngicas se representa en las (Tablas 5, 6, 7, 8).

( a ) El contacto intermolecular 2D y 3D entre ciprofloxacina y la proteína fijadora de lápizlina. Las estructuras químicas se dibujaron con ChemDraw Pro 16.0 Suite (PerkinElmer, EE. UU.) y se analizaron con el visualizador Discovery Studio (Cliente BIOVIA Discovery Studio 2020). (b) El contacto intermolecular 3D y 2D entre A) Dihidropteroato sintasa B) Factor de elongación Tu y C) Proteína fijadora de penicilina D) 1,3-Betaglicano E) Beta-tubulina F) Transportador ABC con peonidina. Las estructuras químicas fueron dibujadas por ChemDraw Pro 16.0 Suite (PerkinElmer, EE. UU.) y analizadas por el visualizador Discovery Studio (Cliente BIOVIA Discovery Studio 2020).

Se consideró el compuesto más afectado en función de la afinidad de unión y la transformación para estudios de dinámica molecular para analizar la estabilidad del compuesto en contraste con la proteína de nuestro interés. Para los estudios de simulación, se utilizó el programa de la suite Desmond Schrodinger para que los complejos de receptores seguidos por el RMSD de la proteína exhibieran una trayectoria estable durante la ejecución dinámica durante estudios de 100 nanosegundos. La simulación de 100 nanosegundos indica conversiones significativas y conformaciones estables al comparar RMSD proteína-ligando, como se muestra en la Fig. 7. Con respecto a los estudios dinámicos, RMSD expuso una trayectoria fluctuante hasta 30 nanosegundos, y hay menos fluctuaciones entre las conformaciones de ligando y proteína ( Figura 7). En general, tanto el receptor como el ligando RMSD se observaron en un formato estable y se puede observar en (Figs. 7, 8, 9, 10). Además, también se analizaron en consecuencia todas las interacciones de aminoácidos de nuestros complejos, así como los enlaces de hidrógeno únicos observados como TYR 561, ILE 371, ASN 397, etc.

Gráfico RMSD proteína-ligando.

Gráfico RMSF de proteína.

Contactos proteína-ligando (VAL 72, ARG 254, THR 257, LYS 259, THR 275, ALA 279, GLY 28, LYS 283, LYS 285, SER 337, LYS 340, ARG 372, TRP 374, ASN 377, GLY 378, LYS 380, ARG 380, SU 354, SER 394, ASNB 395, PHE 397, GLY 400, ASN 452, ASN 487, THR 488, ARG 490, ASP 492, PRO 521, VAL 522, TYR 523, GLY 524, TYR 525 , MET 526, TYR 527, ASN 525, SU 529, SER 531, TYR 531, LYS 532, SER 534, GLY 548, THR 549, GLY 550, VAL 552, LYS 583, THR 565, TYR 566, PHE 568, GLU 570, SU 593, TYR 594, SER 595, GLY 596, ILE 597, GLN 598, GLU 599, ASN 602, GLN 608, GLN 632, PRO 633, PRO 635, ASN 677).

Desviación cuadrática media, radio de giro, enlaces de hidrógeno intramoleculares, área de superficie molecular, área de superficie accesible al solvente, gráficas de área de superficie polar del compuesto afectado.

F. cirrhosa es una planta medicinal versátil con numerosas propiedades biológicas en su naturaleza. En el presente estudio, la investigación de extractos de éter de petróleo, acetato de etilo y metanol de bulbos de F. cirrhosa reveló la presencia de varios fitoconstituyentes, incluidos flavonoides y carbohidratos, saponinas, fenoles, alcaloides, esteroides y terpenoides. Estos fitoconstituyentes bioactivos podrían ser responsables de la capacidad terapéutica de varios extractos de F. cirrhosa. El análisis se llevó a cabo mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS), una de las técnicas más utilizadas para separar fitoconstituyentes. La investigación LC-MS de extractos de bulbo de F. cirrhosa reveló la presencia de 88 compuestos fitoquímicos, que podrían contribuir a las propiedades medicinales de esta especie vegetal14. Solasodina (1S,2S,4S,5'R,6R,7S,8R,9S,12S,13R,16S)5',7,9,13tetrametilespiro[5oxapentaciclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icos-18 -eno-6,2'-piperidina]-16-ol) se extrajeron de Solanum dulcamara y se evaluó su actividad antimicrobiana contra las bacterias de prueba como Staphylococcus aureus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli45,46. Linarina (5-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-7-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-[[(2R,3R,4R,5R, 6S)-3,4,5-trihidroxi-6-metiloxan-2-il]oximetil]oxan-2-il]oxicromen-4-ona), un glucósido de flavona bioactivo, se ha caracterizado abundantemente en las especies Cirsium, Micromeria y Buddleja. y exhibió actividades prometedoras, en particular, los efectos curativos sobre los trastornos del sistema nervioso central (SNC)47. De manera similar, puerarin (7-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-8-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)oxan-2-il] cromen-4-ona) es el principal ingrediente bioactivo aislado de la raíz de Pueraria lobata y se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, diabetes y complicaciones diabéticas, osteonecrosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, endometriosis y cáncer48. Asimismo, la Orientina se aisló de diferentes plantas medicinales y posee actividades farmacológicas prometedoras, que incluyen efectos antioxidantes, antienvejecimiento, antivirales, antibacterianos, antiinflamatorios, vasodilatadores y cardioprotectores, radioprotectores, neuroprotectores, antidepresivos, antiadipogénesis y antinociceptivos49. Hay muchos informes sobre la peonidina que exhibe efectos apoptóticos en las células de cáncer de mama y aplicaciones terapéuticas25,50. Además, se han informado alcaloides como sinpeinina A (17), imperialina-3-β-glucósido (18), imperialina (7) y 3β-acetilimperialina en Bulbus F. cirrhosa14. A partir de la evidencia anterior, se puede dilucidar que F. cirrhosa tiene el enorme potencial de los constituyentes farmacológicos fitocompuestos terapéuticos responsables de diversas acciones farmacológicas. Este es el primer informe sobre la investigación LC-MS de extractos de bulbos de F. cirrhosa, hasta donde sabemos. Además, el presente estudio investigó la actividad antimicrobiana in vitro contra diversas cepas de bacterias y hongos. El estudio se centró en las bacterias grampositivas y gramnegativas, lo que demuestra una eficacia significativa. Entre varias cepas de hongos y bacterias como E. coli, K. pneumonia, M. luteus, S. pneumonia, H. influenzae, N. mucosa y C. albicans, se observó que C. glabrata, C. Parapsilosis eran más susceptibles a los extractos de plantas con los mejores valores de concentración inhibidora mínima (Tabla 4) se comparan con las CMI de cocristales (0,625, 1,25, 0,039, 0,625, 1,25, 3,12, 1,25, 2, 0,5 y 2,5) en una concentración combinacional. Además, también se menciona que las hierbas terapéuticas tienen diferentes mecanismos que reflejan un modo terapéutico antimicrobiano idéntico en contraste con los agentes antimicrobianos10,51. Según el acoplamiento molecular, la peonidina con 6 proteínas diferentes (dihidropterota sintasa, proteína fijadora de penicilina, factor de elongación Tu, 1,3 beta glicano, transportador ABC y beta-tubulina) expuso que la peonidina tiene una mejor interacción y puntuación de unión con la proteína fijadora de penicilina. en comparación con otros fitocompuestos. Los resultados del estudio de acoplamiento también mostraron que varias fuentes de energía son consistentes y contribuyen a la fuerza general de las interacciones de unión de la peonidina para cada proteína objetivo. Después del acoplamiento, los estudios de simulación computacional de dinámica molecular revelaron que se observó que varios aminoácidos interactuaban con la peonidina, que es un requisito para la síntesis de purinas y nucleótidos de pirimidina. La mayoría de los aminoácidos que interactuaron se unieron mediante enlaces de hidrógeno y fuerzas de Vander Wall, mientras que el resultado del acoplamiento con dihidropteroato sintasa expuso la afinidad de unión interrelacionada con los receptores específicos. La trayectoria de la simulación dinámica molecular se completó durante 100 nanosegundos y se analizaron los valores de los gráficos RMSD y RMSF. El aumento constante de los valores de RMSD con respecto al tiempo indica que la proteína sirve regularmente desde su conformación nativa. El RMSF más alto se analizó en el estudio donde se observaron fuertes enlaces de hidrógeno con aminoácidos en su mayoría polares que tenían un pico máximo.

La presente investigación se centró en identificar varios compuestos bioactivos de los extractos de bulbo de F. cirrhosa por primera vez mediante análisis LC-MS. Estos compuestos son responsables de las diferentes propiedades terapéuticas y farmacológicas. También hemos proporcionado evidencia de extractos de bulbo de F. cirrhosa por su actividad antimicrobiana. Además, el presente estudio también explicó el papel del compuesto de peonidina contra proteínas antimicrobianas como la dihidropteroato sintasa (DHPS), la proteína fijadora de penicilina (PBP), el factor de elongación-Tu (Eu-Tu), el 1,3 β-glicano, el ABC. transportador y beta-tubulina. Entre todas las especies de bacterias y hongos, la peonidina mostró la mejor puntuación de acoplamiento frente a la PBP y luego se sometió a estudios de simulación dinámica para investigar la estabilidad y los valores de RMSD y RMSF relacionados con las transformaciones proteína-ligando. El uso del compuesto de peonidina puede permitirnos desarrollar un fármaco eficaz contra bacterias patógenas y enfermedades fúngicas. Además, los estudios ADMET (drug-likeness) mostraron las mayores propiedades de similitud con el fármaco del compuesto estudiado, lo que sugiere que el compuesto de peonidina puede actuar como un prometedor candidato a fármaco microbail. Se necesitan más investigaciones para determinar su bioactividad, perfil de toxicidad y estudios clínicos para el descubrimiento de fármacos de amplio espectro.

Centro de colección de cultura tipo americana

Unidades formadoras de colonias

ciprofloxina

Concentración mínima inhibidora

Centro de acopio de cultivos de tipo microbiano

Cromatografía líquida acoplada a espectroscopia de masas.

Cromatografía líquida de ultra alto rendimiento

Centro de biodiversidad y taxonomía

Instituto de tecnología microbiana.

Proteína fijadora de penicilina

Patrón molecular asociado a patógenos.

Banco de datos de proteínas

Desviación cuadrática media

Fluctuación cuadrática media

acoplamiento molecular

Simulación dinámica molecular

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Los autores desean agradecer al Laboratorio de Biología Molecular, División de Bioquímica Veterinaria, SKUAST-K, Srinagar, por su ayuda en la realización de la actividad antimicrobiana. Mustafa F Alkhanani desea expresar su agradecimiento a la Universidad AlMaarefa, Riyadh, KSA por proporcionar financiación (TUMA-2021-53).

La financiación fue proporcionada por la Junta de Investigación en Ciencia e Ingeniería (SERB), Departamento de Ciencia y Tecnología, Gobierno de la India, mediante la subvención n.º TAR/001213/2018 al Dr. Manzoor Ahmad Mir.

Estos autores contribuyeron igualmente: Basharat Ahmad Bhat, Wajahat Rashid Mir y Bashir Ahmad Sheikh.

Departamento de Biorrecursos, Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad de Cachemira, Srinagar, 190006, India

Basharat Ahmad Bhat, Wajahat Rashid Mir, Bashir Ahmad Sheikh y Manzoor Ahmad Mir

Facultad de Ciencias Médicas Aplicadas, Universidad de Almaarefa, Riad, 11597, Reino de Arabia Saudita

Mustafa Alkanani

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MAM, conceptualización, diseño del trabajo de investigación, interpretación de los datos, BAB, WRM realizó los experimentos, analizó los datos, redactó el manuscrito; MAM, MA, BAB, BAS y WRM analizaron los datos, revisaron, editaron el manuscrito y aprobaron la versión final del manuscrito. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Correspondencia a Manzoor Ahmad Mir.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Bhat, BA, Mir, WR, Sheikh, BA et al. Huella digital de metabolitos de fitoconstituyentes de Fritillaria cirrhosa D. Don y análisis de acoplamiento molecular de peonidina bioactiva con proteínas diana de fármacos microbianos. Informe científico 12, 7296 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-10796-7

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Recibido: 13 de diciembre de 2021

Aceptado: 07 de abril de 2022

Publicado: 04 de mayo de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-10796-7

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Microbiología y Biotecnología Aplicadas (2022)

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